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Ancora una buona parte del Milanese rimaneva a Francesco II, acquistata da’ Francesi e da’ collegati, onde facea duopo tuttavia di una seria guerra per ispossessarnelo. Carlo V colse il punto che i Francesi erano stati disfatti nel regno di Napoli e nel Milanese, per far pace e lega col papa, e si dispose a comparire nell’Italia da pacificatore e da gran monarca, generoso e moderato. Egli concesse Margherita d’Austria, sua figlia naturale, nata da Margherita Van-Gest, fiamminga, in moglie ad Alessandro Medici, figlio naturale di Lorenzo II, e cugino di Clemente VII, il qual papa era pure figlio naturale di Giuliano de’ Medici. Per tal modo il papa assicurò la sovranità di Firenze alla sua famiglia. Fra gli altri patti vi fu quello per cui il papa obbligò il Milanese a comprare il sale di Cervia. Rispetto allo Sforza si stabilì che l’imperatore avrebbe giudidicato della di lui condotta, e se fosse trovato innocente, si sarebbe restituito a lui il ducato; se fellone, se ne sarebbe investita persona benevisa al papa. Con tai riguardi cercò d’indennizzarlo de’ mali cagionatigli dal duca Borbone. Il trattato venne solennemente pubblicato in Barcellona il 29 giugno del 1529. Poi il 5 di agosto dell’anno medesimo fu segnata a Cambrai la pace fra l’imperatore e il re di Francia, per cui questi riebbe i figli suoi ch’erano in ostaggio in Ipagna, e cedette ogni ragione sul ducato di Milano.

Disposte così le cose a diffondere la sospirata pace per tutte le contrade d’Italia, fu trascelta la città di Bologna, dove Carlo V avesse a